《何以笙箫默》中导致何以琛和赵默笙分手的误会主要涉及以下两方面因素：

何以琛的决绝表态

大学时期，何以琛在赵默笙坦白喜欢他后，因无法接受两人存在家仇的事实，直接说出“我但愿从来不认识你”这样的话。赵默笙误以为何以琛要分手，加之何以琛对赵默笙父亲是害死自己父亲的人存在心理阴影，最终导致两人关系破裂。

赵默笙的被迫离开

赵默笙的父亲因债务问题欲将她送出国，何以琛对此感到无法接受。在双方未充分沟通的情况下，赵默笙选择赴美，而何以琛因误解将她视为背叛者，进一步加深了隔阂。

补充说明：

何以琛的冷漠源于年少时对家仇的敏感，而赵默笙的离开则加剧了双方的误解。- 两人分手后，因缺乏解释机会，误会持续了7年，最终以七年后的重逢和真相大白收场。